Cell子刊 | 中国医学科学院王洁团队揭示肿瘤ERO1A诱导免疫抑制的潜在机理
-
阅读： 2023/12/28 14:29:20
肿瘤微环境(TME)的免疫分型对提高免疫治疗效果至关重要。然而，表征TME的策略表现出显著的异质性。
2023年9月27日，中国医学科学院/北京协和医学院王洁团队在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity”的研究论文，该研究表明内质网状氧化还原酶-1α (ERO1A)介导免疫抑制性TME并减弱对PD-1阻断的反应。
在治疗模型中，消融肿瘤细胞中的ERO1A可显著激发抗肿瘤T细胞免疫，并促进aPD-1的疗效。单细胞RNA测序分析证实，在抗PD-1治疗过程中，ERO1A与CD8+ T细胞的免疫抑制和功能障碍有关。在人类肺癌中，高ERO1A表达与新辅助免疫治疗后复发的高风险相关。在机制上，ERO1A消融破坏了IRE1α和PERK信号活动之间的平衡，并在内质网应激的肿瘤细胞中诱导致命的未折叠蛋白反应，从而通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫。
免疫检查点抑制剂(ICIs)已经改变了癌症治疗的模式；然而，许多患者在免疫治疗干预后的临床反应很低或没有临床反应在“免疫治疗2.0”时代，需要更好的生物标志物来预测临床反应，需要新的免疫治疗靶点来进行更有效的联合治疗，以克服免疫耐药性。
最近有人提出肿瘤作为一个生态系统，宿主与肿瘤微环境(TME)、远端转移环境及其内部环境广泛相互作用随着对TME认识的增加，其复杂性和多样性对免疫治疗反应的影响已得到充分评价。临床试验表明，“热”肿瘤(高CD8+ T细胞浸润的免疫炎症)对ICIs有应答，而“冷”肿瘤(低CD8+ T细胞浸润的免疫荒漠/排他)需要联合治疗以提高抗肿瘤疗效。然而，免疫逃避机制的多样性是将无应答性冷肿瘤转化为应答性热肿瘤的主要障碍。因此，探索这种转变的机制和肿瘤免疫分型可以为设计针对肿瘤的精确策略提供重要的见解。
不利的TME条件，包括缺氧、营养剥夺、暴露于治疗药物和免疫反应，扰乱内质网(ER)的蛋白质折叠能力，从而引发细胞内质网应激为了在转录和翻译上恢复内质网稳态及其蛋白折叠能力，肿瘤细胞激活了一种适应性内质网应激反应，即未折叠蛋白反应(UPR)。原位ER应激由需要肌醇的酶-1α（IRE1α）和PRKR样ER激酶（PERK）的激活协调，促进肿瘤生长和耐药性，并通过重新编程免疫浸润的功能来控制多种促肿瘤属性。相比之下，由药物或免疫反应引起的未解决或极端内质网应激已被证明可触发免疫原性细胞死亡(ICD)，从而引发保护性抗肿瘤免疫。然而，内质网应激诱导的肿瘤细胞信号传导与免疫调节程序的关系仍然知之甚少。
机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）
内质网应激时，ERO1A表达增加，有助于肿瘤细胞存活。此外，PERK激活上调ERO1A，促进蛋白折叠，减轻内质网应激，从而维持肿瘤存活。之前的研究表明，在肺癌中，肿瘤ERO1A的内在激活通过募集调节性T细胞、癌症相关成纤维细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)来驱动免疫抑制。然而，ERO1A调控宿主免疫的机制仍未确定。
该研究检测了实体肿瘤中ERO1A激活和TME重塑之间的串扰。ERO1A的破坏破坏了IRE1α和PERK信号活动之间的平衡，并在ER应激的肿瘤细胞中触发致命的UPR，从而通过ICD促进宿主抗肿瘤免疫。此外，高表达水平的ERO1A与肺癌患者新辅助免疫治疗后更高的复发风险相关。该研究揭示了肿瘤ERO1A如何诱导免疫抑制，突出了其作为癌症免疫治疗靶点的潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101206
转自：“iNature”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！