PNAS | 山东大学高成江/刘冰玉揭示了cGAS的调控新机制
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阅读： 2024/1/4 9:39:33
环GMP-AMP合成酶( cyclic GMP-AMP synthase，cGAS )是检测基因组、线粒体和微生物来源的错配双链DNA ( double-stranded DNA，dsDNA )的关键感受器。它合成2′3′-cGAMP，进而激活干扰素基因通路的刺激物，导致先天免疫反应的启动。
2023年12月19日，山东大学高成江及刘冰玉共同通讯（秦菲为本文第一作者）在PNAS上在线发表题为“Listerin promotes cGAS protein degradation through the ESCRT pathway to negatively regulate cGAS-mediated immune response”的研究论文，该研究发现Listerin是cGAS介导的天然免疫反应的负调控因子。Listerin与内体上的cGAS相互作用，并通过招募E3连接酶TRIM27促进其K63连接的泛素化。
多聚泛素化的cGAS被运输机械所需的内体分选复合物识别，并分拣到内体中进行降解。Listerin缺失增强了对单纯疱疹病毒1型感染的先天抗病毒反应。在ALS小鼠模型中，Listerin基因的缺失也加重了神经炎症和ALS疾病的进展；过表达Listerin可以显著改善ALS小鼠的疾病进展。总之，该工作揭示了cGAS的调控机制，并提示Listerin可能是ALS疾病的一个有前途的治疗靶点。
天然免疫系统通过各种模式识别受体( pattern recognition receptors，PRRs )来检测来自病原体或组织损伤的分子模式等危险信号。细胞质DNA的存在是病原体感染的重要危险信号，并启动强烈的免疫反应。cGAS (环鸟苷酸- AMP合成酶)是胞内重要的PRR，在细胞质中检测微生物DNA或自身DNA。cGAS识别DNA后，可重新排列其催化口袋结构并发生寡聚化，有效催化ATP和GTP合成第二信使2′3′-cyclo GMP-AMP ( cGAMP )。cGAMP与干扰素基因刺激因子( STING )结合，STING从内质网转位到高尔基体，通过TANK连接激酶1 ( TBK1 )和干扰素调节因子3 ( IRF3 )启动下游通路，产生I型干扰素( IFNs )和其他促炎细胞因子。
虽然这种监测系统是一种广泛而有效的防御机制，以抵御病原体对组织的损伤和入侵，但自身DNA对cGAS的异常激活对一些严重的神经退行性疾病有很大的贡献。例如，TDP - 43的异常可能会影响mtDNA的稳定性和完整性，导致mtDNA释放到细胞质中。这些泄露的mtDNA可以激活cGAS，诱导ALS病理中的免疫反应和炎症反应。多项研究报道，阿尔茨海默病( Alzheimer ' s disease，AD )小鼠模型中异常的DNA损伤可诱导cGAS - STING信号的激活，进而加剧神经炎症，恶化AD病理进展和认知功能下降。在帕金森病( Parkinson ' s disease，PD )中，病理性α - syn聚集体增加引起的硝化应激导致基因组DNA双链断裂激活cGAS / STING，加剧PD患者的病理性神经炎症。因此，抑制cGAS为这些神经退行性疾病提供了潜在的治疗益处。
Listerin缺失激活了cGAS-STING通路（图源自PNAS ）
泛素化( ubiquitination )是一种由76个氨基酸组成的蛋白质称为泛素( ubiquitin )共价连接到靶蛋白底物上的过程。该过程由E1、E2和E3酶介导，并作为蛋白质降解的信号。转运所需的内体分选复合物( ESCRT )系统可以捕获泛素化的蛋白质，随后将其固定在晚期内体中的腔内囊泡( ILVs )中，最终与溶酶体融合以降解蛋白质。ESCRT途径由4个复合物( ESCRT - 0、ESCRT - I、ESCRT - II、ESCRT - III)组成，它们依次发挥作用，将泛素化的蛋白质分拣成多囊泡体( MVBs )中的ILVs。ESCRT-0复合物识别泛素化的蛋白质，并将ESCRT - I和ESCRT - II复合物招募到内体膜上。
ESCRT - III复合物还介导膜裂变的最后一步，将ILVs与MVB限制膜分离，随后与溶酶体融合，导致泛素化降解。最近的三个研究几乎同时报道了泛素化的STING蛋白可以通过ESCRT机制导致其降解，从而导致STING介导的信号传导停止。他们都强调STING被K63泛素化修饰是这一过程的始动因素。这些发现表明ESCRT复合体可能调节先天抗病毒信号；然而，ESCRT系统是否调控cGAS的降解目前尚不清楚。
基于此，本研究发现ESCRT途径参与了cGAS蛋白的降解。研究结果显示，核糖体相关蛋白质量控制( Ribosome-associated protein quality control，RQC )组分Listerin负责招募TRIM27启动c GAS的K63连接的多聚泛素化，随后通过ESCRT依赖的途径促进cGAS蛋白在内涵体上的分选和降解。此外，Listerin缺失导致IFNs的产生增加，并在体外和体内促进对DNA病毒感染的先天抗病毒反应。此外，过表达Listerin可以减轻TDP - 43诱导的神经炎症，改善ALS小鼠的神经行为症状。总之，本研究揭示了Listerin作为神经退行性疾病的潜在治疗靶点，为未来开发新的治疗方法提供了有希望的途径。
参考信息：
https://doi.org/10.1073/pnas.2308853120
转自：“iNature”微信公众号
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