学术分享丨张瑞岩教授：GLP-1RA在心血管疾病一级预防中的作用
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阅读： 2023/2/22 11:05:32
近30年来，我国人群心血管疾病（CVD）的发病率、患病率及死亡率总体呈上升趋势，且发病年龄明显提前，已成为我国最重要的公共卫生问题。领域内专家也普遍认识到只有全方位管理CVD危险因素，特别是做好一级预防，早期阻断心血管事件链，才能减少终末心血管事件和死亡的发生。
随着胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在心血管疾病一级预防中的作用受到越来越多的关注，在临床指南中的地位不断上升，其在心内科的应用也越来越广泛。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩教授分析了大量研究资料，结合临床实践对GLP-1RA干预心血管事件链的独特优势做了专题报告，充分肯定了其在心血管疾病一级预防中的作用。
一
我国心血管疾病现状
心血管疾病（CVD）是中国首要的死亡原因，且我国CVD死亡率位居全球首位。
Lancet中国疾病负担报告显示：我国人群目前最主要死因为卒中和缺血性心脏病。
2019年GBD报告显示：对全球范围内CVD死亡率最高的国家进行统计，中国居首位。
我国对于心血管病危险因素的控制欠佳，仍需重视。
一项2015年我国成人调查发现，理想心血管健康（4项健康因素+4种健康行为均合格）的人群仅占0.2%，绝大部分人群合并CVD危险因素；
2017年China-peace等研究表明：我国心血管危险因素的治疗率和控制率均很低。
因而，着眼于心血管疾病一级预防，为目前心血管疾病治疗的当务之急。
目前我国心血管病发病率和死亡率持续上升。虽然一些不良生活方式的流行和危险因素的防控有所改善，但距离健康中国的目标仍有效大差距，心血管病一级预防面临巨大挑战。因而，采取有效方式干预心血管疾病危险因素，从而降低心血管疾病发病率和死亡率是目前的当务之急。
2020年11月中国首部《中国心血管病一级预防指南》发布
指南强调多种危险因素综合管理。
指南强调一级预防：团队合作为基础，患者为中心，医患沟通为手段。
指南建议进行心血管病总体风险评估，强调对多种危险因素进行综合管理。
二
糖尿病与心血管疾病的关系
糖尿病和心血管疾病及其危险因素密切相关。
糖尿病合并心血管疾病患者死亡率及生命损失年显著增加。
纳入Emerging Risk Factors Collaboration 91个队列共689,300名参与者进行分析，发现糖尿病合并MI和卒中的患者的死亡率显著增加（HR：6.9，95% CI：5.7-8.3），并且共病患者生命损失年显著增加。
糖尿病多种危险因素管理达标可显著减少糖尿病患者CV事件。
中位随访5.7年，与对照组相比，糖尿病患者卒中发生率（HR，0.95；95% Cl，0.84-1.07）显著降低；心衰再住院率（HR，1.45；95% CI，1.34-1.57）虽然无降低，随着危险因素控制数量的增多，心衰再住院风险也呈下降趋势。
降糖治疗可显著降低心肌梗死事件及全因死亡。
UKPDS研究显示：HbA1c每下降1%，可使全因死亡下降14%，心肌梗死下降14%，卒中下降12%，微血管事件下降37%，任意糖尿病相关终点事件及死亡下降21%，这也证明了控制血糖带来的心血管获益。
三
GLP-1RA的重要作用
GLP-1/GLP-1RA通过与β细胞上的受体结合发挥血糖调节作用。
GLP-1RA显著改善T2DM患者HbA1c水平。
GLP-1RA周制剂（司美格鲁肽）显著提高HbA1c，达标率达约80%。
*p＜0.0001 vs对照组，?p<0.005 vs对照组，其中SUSTAIN 7研究中高剂量组和高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较；OAD，口服降糖药；N/A，不适用；MET，二甲双胍；TZD，噻唑烷二酮：SU，磺脲类；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂
GLP-1RA日制剂（利拉鲁肽）显著提高HbA1c，达标率达约65%。
GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖。
研究纳入T2DM患者，单次接受7.5μg/kg（约0.7mg）的利拉鲁肽或安慰剂（每组10例）后，观察在逐级递增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率（ISR）。结果发现：利拉鲁肽组ISR显著高于安慰剂组，但当血糖浓度较低时，两组差异趋于减小。
一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳入75名T2DM患者，随机接受司美格鲁肽1.0mg或安慰剂每周一次皮下注射治疗12周，基线和治疗结束时分别行分级葡萄糖输注试验，同时纳入12名健康受试者作为对照组，结果显示司美格鲁肽治疗后胰岛素分泌率AUC显著高于安慰剂组，ETR（95% CI）2.45（2.16，2.77）（p<0.0001），且T2DM患者使用司美格鲁肽1.0mg治疗结束后，血清胰岛素水平与健康对照组相似。
研究发现：GLP-1RA周制剂（司美格鲁肽）低血糖发生风险极低，GLP-1RA日制剂（利拉鲁肽）低血糖风险同样极低。
除降糖作用外，GLP-1RA多重改善ASCVD相关危险因素。
多数GLP-1RA可显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白、体重、血压及LDL-C水平；
降低多种动脉粥样硬化危险因素，可降低动脉粥样硬化发生、发展进程。
GLP-1/GLP-1RA通过多个通路发挥降低血压的作用。
有研究显示，GLP-1RA周制剂（司美格鲁肽）显著改善收缩压；GLP-1RA日制剂（利拉鲁肽）显著改善收缩压。
GLP-1RA减少乳糜微粒的合成调节脂代谢。
对小肠的直接作用：对于仓鼠分离的原代肠细胞，exendin-4处理后ApoB48分泌减少。
抑制胃排空：GLP-1诱导的胃排空减速可直接导致乳糜微粒分泌减少。
增加胰岛素分泌：体外培养人空肠组织，加用胰岛素可使乳糜微粒分泌减少。
脑-肠轴的作用：脑室内注射exendin-4显著降低ApoB48水平，提示中枢GLP-1有一定作用。
GLP-RA周制剂（司美格鲁肽）可改善血脂水平，GLP-RA日制剂（利拉鲁肽）也可改善血脂水平。
GLP-1通过多种途径改善食欲，调节能量摄入，减轻体重。
SUSTAIN系列研究显示，GLP-1RA周制剂（司美格鲁肽）显著减重达6.5kg，优于其他对照药物。
研究显示，GLP-1RA日制剂（利拉鲁肽）显著减轻T2DM患者体重。
GLP-1RA通过多个途径改善ASCVD危险因素，延缓心血管疾病发生发展。
GLP-1对心血管保护的直接作用：降低炎症反应；延缓动脉粥样硬化的发生发展。
GLP-1对心血管保护的间接作用：作用于多个器官，改善心血管危险因素。
部分GLP-1RA的CVOT试验显示降低主要心血管不良事件风险。
最新荟萃分析显示，GLP-1RA在T2DM合并CVD/CVD高危因素时均显示出MACE获益。该Meta分析还显示，对于2型糖尿病患者，无论是合并已确诊的ASCVD还是仅合并ASCVD高危因素，GLP-1RA类药物均可降低远期的发生风险。即在2型糖尿病患者中，GLP-1RA类药物对心血管病的二级预防与一级预防有效性一致。
《中国心血管病一级预防指南》推荐合并ASCVD/心血管危险因素的T2DM患者使用GLP-1RA降低心血管风险。
与2型糖尿病合并ASCVD级预防相关的降糖药物：
二甲双胍：成年2型糖尿病患者，启动生活方式干预并启用二甲双胍作为一线治疗以改善血糖控制及降低心血管病风险（Ⅱa,B）。
GLP-1受体激动剂：合并其他ASCVD危险因素的成年2型糖尿病患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1以降低心血管风险（Ⅱa，B）。
SGLT-2抑制剂：合并其他ASCVD危险因素的成年2型糖尿病患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也可考虑选择有心血管获益的SGLT2i以降低心血管病风险（Ⅱb，B）。
总结
心血管疾病是中国首要的死亡原因，以生活方式干预和危险因素防控为核心的心血管病一级预防是心血管疾病防控的关键。
多项CVOT试验证实：包括利拉鲁肽和司美格鲁肽在内的GLP-1RA可显著降低主要心血管不良事件，国内外指南和共识对糖尿病合并ASCVD/高危因素患者做了使用GLP-1RA的推荐。
转自：“医谱学术”微信公众号
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