重磅综述！细胞周期调控：p53-p21-Rb信号转导
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阅读： 2022/5/11 16:25:49
导读
视网膜母细胞瘤蛋白Rb和转录因子P53是中枢肿瘤抑制因子。它们经常在各种类型的肿瘤中被发现失活。这两种蛋白质都在调节细胞分裂周期中起着核心作用。Rb与E2F转录因子家族形成复合体，下调许多基因的表达。在RB-E2F靶基因中，大量编码关键的细胞周期调控因子。它们的转录抑制由Rb-E2F复合体通过Rb的磷酸化释放，导致细胞周期调节因子的表达。细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂p21/CDKN1A可以阻止这种抑制作用的释放。CDKN1A基因由P53转录激活。这些因素共同构成了p53-p21-Rb信号通路。在激活p53之后，例如通过病毒感染或诱导DNA损伤，p21的表达上调。高水平的p21导致Rb-E2F复合体的形成和大量细胞周期基因的下调。因此，P53依赖的转录抑制是间接的。许多调控因子的表达减少导致细胞周期停滞。对p53-p21-Rb靶标和由相关的p53-p21-DREAM信号通路控制的基因的检测表明，这两组人有很大的重叠。从机制上讲，这可以通过在靶启动子的E2F位点用DREAM转录抑制物复合体取代RB-E2F复合体来解释。与RB-E2F不同，DREAM还可以通过CHR转录因子结合位点下调基因表达。这导致了一个独特的基因集，由p53p21-Dream信号控制，独立于Rb-E2F。此外，Rb具有非正则功能，不与E2F和DNA结合。Rb的这种支持DREAM形成的作用可能是通过Rb-Skp2-p27-Cyclin A/E-CDK2-p130-DREAM连接发挥的。在当前的概要中，评估了p53-p21-Rb信号的调节机制，并检查了与p53-p21-DREAM信号的重叠。
论文ID
题目：Cell cycle regulation: p53-p21-RB signaling
译名：细胞周期调控：p53-p21-Rb信号转导
期刊：Cell Death & Differentiation
IF：15.828
发表时间：2022.3.31
通讯作者单位:莱比锡大学
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41418-022-00988-z
Highlight
1.抑癌基因P53可诱导细胞周期停滞。
2.P53的诱导导致许多细胞周期基因的转录下调。
3.细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂p21/WAF1/CIP1/CDKN1A是下调所必需的。
4.Rb-E2F复合体与一大部分受p53和p21抑制的基因的启动子结合。
5.由此产生的p53-p21-Rb信号与相关的p53-p21-DREAM信号实质上重叠。
6.P53的间接转录抑制是两条信号通路共同作用的结果。
主要内容
Rb和P53--两种重要的肿瘤抑制基因
抑癌基因P53和Rb在阻断肿瘤发展中具有重要作用。它们的功能以几种方式联系在一起。在这里，他们的功能相互作用，通过细胞周期依赖性的激酶抑制剂p21/CDKN1A被描述。由此产生的p53-p21-Rb机制控制着大量基因的转录。这些基因中的许多都是细胞分裂周期的中央调节因子。因此，P53或Rb功能的丧失会导致细胞周期失调和恶性增殖。
Rb功能在许多肿瘤中丧失
Rb视网膜母细胞瘤相关蛋白(PRB，RB1)是第一个被发现的肿瘤抑制因子。Rb功能丧失通常是癌症发生的中心步骤。RB1基因的遗传突变最初被确定为易患视网膜母细胞瘤和骨肉瘤。后来，许多肿瘤类型被发现存在失活的Rb，这也是由自发变化引起的，特别是在小细胞肺癌、胶质瘤、食道癌和肝肿瘤中。
P53-p21-Rb信号转导
由于p21是P53的靶点，它依赖于P53的活性。P53水平是由细胞应激诱导的，例如在DNA损伤或病毒感染之后。P53浓度升高导致P53转录活性增加，触发细胞周期停滞和细胞凋亡。
编码p21的基因CDKN1A是p53的一个重要靶点。P53与p21/CDNKN1A启动子中的元件结合并激活其转录。然后，p21蛋白抑制所有参与Rb过度磷酸化的细胞周期蛋白-CDK对。亚磷酸化的Rb与E2F转录因子相继形成复合物。Rb-E2F复合体通过结合靶基因启动子中的E2F结合部位下调转录。综上所述，这一系列事件构成了p53p21-Rb信号机制。
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P53-p21-Rb信号转导
受p53-p21-Rb信号调控的基因
P53-p21-Rb信号转导机制在细胞周期调控和肿瘤抑制中起重要作用。因此，研究者试图获得一个概述，并以一种不偏不倚的方法识别可能受这一机制调控的基因。采用三个标准确定p53-p21-Rb靶基因：
-P53活性下调的基因。
-p21失活后失去下调。
-Rb和E2F1与启动子结合。
作为分析的基础，使用了数据汇编。根据这份报告，从全基因组数据集中预先选择了506个Rb或E2F结合的基因，以进一步选择结合Rb和特别是E2F1的基因。这导致了一个包含488个基因的数据集，作为进一步分析的起点，这在图例中有详细说明。使用三个选择标准，全基因组分析产生了415个受p53-p21-Rb信号调节的基因。从这一机制的生物学功能来看，细胞周期调控，特别是dna复制，是与p53-p21靶标最显著相关的过程。
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基因本体论是生物过程的术语
E2F、CDE、CLE和CHR位点：Rb-E2F结合与多点DREAM结合
Dream可以绑定到E2F站点，但也可以附加到RB-E2F未绑定的站点。利用它们的E2F亚基，DREAM和RB-E2F共享结合E2F位点的能力，尽管复合体中的E2F家族成员可能不同。然而，在LIN54亚基的作用下，DREAM含有另一种可以接触DNA的蛋白质类型。DREAM通过其LIN54亚基与细胞周期基因同源区域(CHR)结合。这是调控一组额外基因的基础，这些基因独立于E2F位点，不同于Rb-E2F的结合。
此外，DREAM与CHR或E2F位点的结合可以通过分别通过细胞周期依赖元件(CDE)或类CHR元件(CLE)与DNA接触来加强，距离CHR或E2F位点有四个核苷酸。梦想与单个CDE和CLE位点的亲和力不足以进行调节。因此，DREAM可以通过四个单一或串联的元件结合启动子：E2F、CHR、CDE/CHR或E2F/CLE。因此，与RB-E2F相比，DREAM可以下调更广泛的基因谱。被RB-E2F和DREAM抑制的基因集仅为通过E2F位点控制的基因。
当涉及到RB-E2F-和DREAM控制的基因的激活时，在受调控的基因集中观察到类似的重叠和分裂。在过度磷酸化之后，Rb-E2F复合体解离并通过E2F-DP二聚体成分释放转录激活，该二聚体通过E2F位点结合和激活基因。同样， p107或p130亚基被过度磷酸化，导致梦的分离。在没有通过E2F结合和抑制的情况下，这些靶基因也可以在细胞周期的后期被E2F蛋白激活。相反，受CHR或CDE/CHR元件调控的基因不能被E2F蛋白激活。这些基因通过与MuvB核心复合体相关的因子的切换而被激活。在p107/p130、E2F4/5和DP与DREAM解离后，MuvB先后与B-MYB和FOXM1结合。这种转换将MuvB从抑制子转变为转录激活子。当MuvB核心复合体仍与CHR结合时，抑制的Dream复合体变为激活B-MYB-MuvB、FOXM1-B-MYB-MuvB和FOXM1-MuvB复合体。这种依赖CHR的基因集不同于通过Rb-E2F复合体抑制的基因。这允许通过CHR位点或依赖于Rb-E2F复合体进行单独的基因集调节。
RB-E2F复合体的调控完全是通过E2F启动子位点进行的，但DREAM可以通过四种类型的启动子位点与DNA接触并抑制转录
总结
总体而言，该研究与其他Rb、p107和p130作为单基因或组合缺失的敲除细胞模型的观察结果是一致的。当描述与癌症发展相关的信号通路时，一个主要目的是确定治疗的靶点。在这一点上，当p53或p21的功能丧失时，CDK抑制剂药物可以挽救p53-p21-Rb信号转导。以此类推，p53-p21-Dream也是如此。因此，Palbociclib、abemaciclib和riociclib等药物用于癌症治疗，因为它们通过重组RB-E2F和两个信号通路的DREAM功能而导致细胞周期停滞。总之，P53-p21-Rb信号在细胞周期调控中起着重要作用。RB与DREAM协同作用，在P53激活后引起间接基因抑制和细胞周期停滞。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41418-022-00988-z
转自：生物医学科研之家
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